引言

• 颌骨坏死病因
  • 骨髓炎：通常由牙源性感染引起，导致坏死骨分离
  • 辐射性骨坏死：恶性肿瘤高剂量放疗的并发症，特征为细胞少、血管差、缺氧
  • 其他：病因不明的口腔溃疡伴骨分离，表现为下颌骨后舌侧骨暴露和死骨形成，可自愈
• 颌骨坏死相关研究
  • 2003年，Marx首次描述高剂量静脉注射双膦酸盐（BP）治疗相关的颌骨缺血性坏死
  • 2004年，Ruggiero等报道低剂量口服BP治疗可诱发难治性骨髓炎，引入“颌骨骨坏死（ONJ）”术语
  • 后续，ONJ在使用地诺单抗、抗硬化蛋白抗体等药物的患者中也有报道
• 共识制定目的：促进亚太骨质疏松协会（AFOS）成员国之间的标准化建议

方法

• 调查问题
  • 所在国家和地区目前使用的MRONJ相关立场或共识文件
  • MRONJ的定义
  • MRONJ的诊断方法（临床症状、分期系统、影像学检查、组织病理学特征）
  • MRONJ的主要危险因素和病理生理机制
  • 口腔外科手术前后暂时停用抗骨吸收剂的必要性
  • MRONJ的患病率和发病率
  • MRONJ的治疗原则和策略
  • 停用抗骨吸收剂治疗MRONJ的临床有效性
  • 医学、牙科和药学专业人员在MRONJ方面的跨学科协作组织方式
• 调查对象：来自泰国、韩国、马来西亚、中国台湾、菲律宾、新加坡、日本、中国香港、中国大陆和中国澳门的专家
• 共识制定：综合分析AFOS成员国和地区的回复、主要研究者的文献回顾和共识投票结果，结合亚洲流行病学和临床数据，参考其他地区证据

结果

定义和临床分期

• 定义
  • 基本诊断标准
    • 抗骨吸收剂治疗史
    • 颌面区域暴露骨持续8周以上未愈合
    • 无颌骨放疗史
  • 最新定义：当前或既往抗骨吸收治疗，或联合免疫调节剂或抗血管生成药物；颌面区域暴露骨或可通过瘘管探查的骨持续8周以上；无颌骨放疗史或转移证据
• 临床分期
  • 2025韩国MRONJ立场文件：分为At Risk、Stage 0 - 3五个阶段
  • 2021中国专家共识：He's分类，分为0、I、IA、IB、II、IIA、IIB、III八个阶段
  • 2023日本立场文件：非暴露骨变体（Stage 0）不纳入诊断或统计报告

诊断

• X线成像：用于检测牙源性感染和早期骨变化，如牙周膜间隙增宽、根尖周低密度影、骨硬化等
• 高级成像模态
  • MRI：检测早期骨髓变化，评估软组织受累情况
  • CT和CBCT：显示骨吸收、骨硬化和骨膜反应
  • SPECT/CT和PET/CT：确定MRONJ的范围，SUV值与疾病进展和预后相关
• 鉴别诊断：需与牙槽骨炎、鼻窦炎、牙龈炎/牙周炎、根尖周病变、骨水泥骨发育不良、化脓性骨髓炎、放射性骨坏死、转移性颌骨病变等鉴别
• 生物标志物：目前尚无可靠的生物标志物用于MRONJ的临床决策

发病机制和危险因素

• 发病机制：多因素导致，包括骨重塑抑制、血管生成抑制、免疫和软组织影响、细菌入侵、机械应力和全身因素
• 危险因素
  • 药物相关：长期使用BP或地诺单抗、高剂量BP、罗莫索单抗、糖皮质激素、免疫抑制剂
  • 局部因素：颌骨感染、侵入性牙科手术、口腔卫生不良、义齿不合适、咬合应力、骨隆突
  • 全身因素：年龄≥65岁、糖尿病、自身免疫性疾病、肾透析、维生素D缺乏、贫血、骨疾病
  • 生活方式：吸烟、饮酒、低/高BMI、营养或社会经济状况差
  • 遗传因素：VEGF、RBMS3、SIRT1等基因的单核苷酸多态性

流行病学

• MRONJ发病率因研究而异，骨质疏松患者低剂量治疗的发病率为0.025 - 0.136%/年或21 - 283例/10万人年
• 亚裔人群发病率较高的证据尚不明确，需要更多AFOS国家的数据

管理和预防

• 管理
  • 治疗目标：促进软组织和骨愈合，控制疼痛和感染，尽早恢复骨质疏松治疗，提高患者生活质量
  • 患者教育：确保患者了解病情、治疗方案、预期疗程、潜在结果和成功率
  • 转诊：疑似MRONJ时，及时转诊至牙科专家进行评估和治疗规划
  • 治疗方法：早期病变采用保守治疗，晚期病变采用手术治疗
  • 咨询：MRONJ发病后，牙医应与医生讨论骨质疏松治疗调整
  • 协作：多学科护理至关重要
• 预防：对于骨折高风险患者，如T分数低于 -2.5但无骨折史，应教育患者骨质疏松及其治疗，确认牙科手术前是否可安全暂停骨质疏松药物

预防策略

高骨折风险患者

• 启动抗骨吸收治疗前完成所有必要牙科治疗
• 进行治疗前牙科评估，消除感染源
• 必要时推迟骨质疏松治疗以进行牙科手术

极高骨折风险患者

• 即使存在牙科需求，也应立即开始骨质疏松治疗
• 同时进行牙科护理和抗骨吸收治疗
• 若担心MRONJ风险，考虑使用合成代谢剂
• 地诺单抗：理想情况下，在最后一次注射后3 - 4个月进行拔牙等侵入性操作
• 静脉注射双膦酸盐：不进行药物假期，向患者解释MRONJ风险并获得知情同意

一般建议

• 确定治疗时机时，共同决策至关重要
• 强调口腔卫生，定期进行牙科随访，随访间隔根据当地资源和患者风险个体化
• 非手术操作（如洗牙、补牙）无需推迟治疗
• 缺乏固定牙医或有口腔症状的患者应转诊至牙医处
• 确保医疗 - 牙科协调，特别是糖尿病患者或使用糖皮质激素的患者

预防性药物假期的合理性

骨质疏松患者牙科手术前

• 不同研究结论不一致，无明确共识，需权衡每个患者的风险和获益
• 国际ONJ工作组共识：牙科植入物手术前无需停用抗骨吸收剂（弱推荐，极低质量证据）
• 韩国建议：确认骨质疏松药物能否在牙科手术前安全停用数月；双膦酸盐可接受2个月假期，唑来膦酸盐6 - 12个月，牙科手术后6 - 8周重新开始；地诺单抗在最后一次注射后3 - 4个月进行牙科手术，推迟下次剂量6 - 8周；高骨折风险患者，解释MRONJ风险，记录知情同意，不进行药物假期

药物假期对MRONJ患者治疗结果的影响

• 恶性肿瘤相关MRONJ中，停药似乎有益；骨质疏松相关病例证据不一致
• 手术治疗患者，药物假期不改善治疗结果

跨专业协作预防MRONJ

共同责任

• 医生、牙医和药剂师应向患者解释骨质疏松、MRONJ及相关药物，并获得知情同意
• 共享和交换患者信息

特定角色行动

• 医生：将患者转诊进行口腔卫生管理
• 牙医：报告口腔状况并筛查骨质疏松

系统支持

• FLS/OLS协调员促进医疗保健提供者之间的沟通
• 跨学科教育对MRONJ预防和骨质疏松护理至关重要
• 团队式护理改善治疗结果并确保持续随访

讨论

定义相关问题

• 抗骨吸收治疗时间范围及患者依从性对MRONJ风险的影响不明确
• 8周诊断标准可能导致疾病进展，日本2023年立场文件指出明确骨坏死且无愈合迹象时可在8周内诊断
• 放疗和抗骨吸收治疗同时进行时，确定主要病因困难
• 骨质疏松患者抗骨吸收治疗时，可能误诊为MRONJ而忽略肿瘤

药物假期问题

• 双膦酸盐药代动力学复杂，短期中断不能消除骨内活性药物
• 韩国研究显示静脉注射双膦酸盐停药90天可降低MRONJ风险，但超过1年增加髋部骨折风险
• 地诺单抗需更个性化策略，避免反弹效应

发病率问题

• AFOS国家和地区低剂量抗骨吸收治疗相关MRONJ发病率范围广，数据来源异质性高
• 亚洲人群发病率可能较高，但证据不足
• 日本数据库估计发病率可能不准确，存在多种局限性

跨专业协作挑战

• 医生和牙医信息共享不足
• 缺乏专门协调员支持沟通和协作
• 患者教育不足，就医可及性有限

结论

• AFOS成员国和地区在MRONJ定义、临床分期、诊断程序、发病机制、风险因素、管理和预防策略等方面基本一致
• 骨质疏松患者牙科手术前药物停用的有效性尚不清楚，需进一步研究
• 需要大规模研究确定骨质疏松患者MRONJ的真实发病率，以制定更有效的预防策略